Rybelsus 9mg Comp 30

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Générales Le sémaglutide ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une acidocétose diabétique. Des cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés chez les patients insulino-dépendants ayant eu un arrêt rapide de leur insuline ou ayant eu une réduction de la dose de leur insuline au moment de l'initiation par un agoniste des récepteurs du GLP-1 (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe IV New York Heart Association (NYHA), le sémaglutide n'est donc pas recommandé chez ces patients. Il n'y a pas d'expérience clinique du sémaglutide chez les patients ayant eu une chirurgie bariatrique. Pneumopathies d'inhalation en association avec une anesthésie générale ou une sédation profonde Des cas de pneumopathies d'inhalation ont été signalés chez des patients recevant des agonistes des récepteurs du GLP-1 subissant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Par conséquent, le risque accru de contenu gastrique résiduel en raison du retard de vidange gastrique (voir rubrique 4.8) doit être pris en considération avant de réaliser des procédures impliquant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Effets gastro-intestinaux et déshydratation L'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1 peut être associée à des réactions indésirables gastro-intestinales. Cela doit être pris en compte lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale, car des nausées, des vomissements et des diarrhées peuvent entraîner une déshydratation qui, dans de rares cas, est susceptible de détériorer la fonction rénale (voir rubrique 4.8). Les patients traités avec le sémaglutide doivent être informés du risque potentiel de déshydratation lié aux effets indésirables gastro-intestinaux et prendre des précautions pour éviter une perte hydrique. Pancréatite aiguë Des cas de pancréatite aiguë ont été observés lors de l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le sémaglutide devra être arrêté ; si la pancréatite est confirmée, le sémaglutide ne devra pas être réadministré. Hypoglycémie Les patients traités par le sémaglutide en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline peuvent présenter une augmentation du risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.8). Le risque d'hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline lors de l'initiation du traitement par sémaglutide (voir rubrique 4.2). Rétinopathie diabétique Un risque accru de complications liées à la rétinopathie diabétique a été observé chez les patients présentant une rétinopathie diabétique et traités par insuline et sémaglutide sous-cutané. Ce risque ne peut donc pas être exclu lors de l'administration du sémaglutide par voie orale (voir rubrique 4.8). Il convient d'être prudent lors de l'utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une rétinopathie diabétique. Ces patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif et doivent être traités selon les recommandations cliniques. Une amélioration rapide du contrôle glycémique a été associée à une aggravation provisoire de la rétinopathie diabétique, cependant d'autres mécanismes ne peuvent pas être exclus. Un contrôle glycémique à long terme réduit le risque de rétinopathie diabétique. Il n'y a pas d'expérience avec le sémaglutide oral 25 mg et 50 mg chez les patients présentant un diabète de type 2 et une rétinopathie diabétique non contrôlée ou potentiellement instable. Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) Les données issues d'études épidémiologiques indiquent un risque accru de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) pendant le traitement par sémaglutide. Aucun délai n'a été identifié vis-à-vis de l'apparition d'une NOIAN après le début du traitement. Une perte soudaine de la vision doit conduire à une consultation ophtalmologique et le traitement par sémaglutide doit être interrompu si le diagnostic de NOIAN est confirmé (voir rubrique 4.8). Patients avec une gastroparésie Les patients atteints de gastroparésie traités par le sémaglutide peuvent présenter des effets indésirables gastro-intestinaux plus graves ou plus sévères. Le sémaglutide doit être utilisé avec prudence chez ces patients, et le sémaglutide n'est pas recommandé en cas de gastroparésie sévère (voir rubrique 4.8). Réponse au traitement Le respect du schéma posologique est recommandé pour un effet optimal du sémaglutide. Si la réponse au traitement par le sémaglutide est plus faible que prévu, le médecin doit garder à l'esprit que l'absorption du sémaglutide est hautement variable et peut être faible (2 à 4 % des patients ne seront pas exposés) et que la biodisponibilité absolue du sémaglutide est faible. Teneur en sodium Ce médicament contient 23 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1 % de l'apport quotidien maximum recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.1 Indications thérapeutiques Rybelsus est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique afin d'améliorer le contrôle glycémique : • en monothérapie, quand l'utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée • en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète. Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les événements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Le sémaglutide retarde la vidange gastrique, ce qui est susceptible d'influencer l'absorption d'autres médicaments administrés par voie orale. Effets du sémaglutide sur d'autres médicaments Thyroxine L'exposition totale (Aire Sous la Courbe (ASC)) à la thyroxine (ajustée en fonction des taux endogènes) a été augmentée de 33 % après administration d'une dose unique de lévothyroxine. L'exposition maximale (Cmax) était inchangée. La surveillance des paramètres thyroïdiens doit être envisagée lors d'un traitement concomitant des patients par sémaglutide et lévothyroxine. Warfarine et autres dérivés de la coumarine Le sémaglutide n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax de la R- et S-warfarine après une dose unique de warfarine, et l'effet pharmacodynamique de la warfarine tel que mesuré par le rapport normalisé international (INR) n'a pas été affecté de manière cliniquement significative. Toutefois, des cas de diminution de l'INR ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'acénocoumarol et de sémaglutide. Lors de l'initiation du traitement par le sémaglutide chez des patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est recommandé de surveiller fréquemment l'INR. Rosuvastatine L'ASC de la rosuvastatine a été augmentée de 41 % [IC 90 % : 24 ; 60] lors d'une administration concomitante avec le sémaglutide. Étant donné la large marge thérapeutique de la rosuvastatine, l'importance des modifications de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative. Digoxine, contraceptifs oraux, metformine, furosémide Aucune modification cliniquement significative de l'ASC ou de la Cmax de la digoxine, des contraceptifs oraux (contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel), de la metformine ou du furosémide n'a été observée lors d'une administration concomitante avec le sémaglutide. Les interactions avec des médicaments à très faible biodisponibilité (1 %) n'ont pas été évaluées. Effets d'autres médicaments sur le sémaglutide Oméprazole Aucune modification cliniquement significative de l'ASC ou de la Cmax du sémaglutide n'a été observée lors d'une prise avec de l'oméprazole. Dans un essai évaluant le profil pharmacocinétique du sémaglutide co-administré avec cinq autres comprimés, l'ASC du sémaglutide a diminué de 34 % et la Cmax de 32 %. Ces observations suggèrent que la présence de plusieurs comprimés dans l'estomac influence l'absorption du sémaglutide s'il est administré en même temps. Les patients doivent attendre 30 minutes après l'administration du sémaglutide pour prendre d'autres médicaments par voie orale (voir rubrique 4.2).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Lors de 10 essais de phase 3a, 5 707 patients ont été exposés au sémaglutide seul ou en association à d'autres hypoglycémiants. La durée du traitement allait de 26 à 78 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant les essais cliniques étaient les affections gastro-intestinales, incluant les nausées (très fréquentes), les diarrhées (très fréquentes) et les vomissements (fréquents).

Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés lors des essais de phase 3 (décrits plus en détail à la rubrique 5.1) et dans les rapports post-commercialisation chez les patients diabétiques de type 2. La fréquence des effets indésirables (excepté les complications de la rétinopathie diabétique, et la dysesthésie, voir note du tableau 1) repose sur un ensemble d'essais de phase 3a, excluant l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires.

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent : (≥ 1/10) ; fréquent : (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent : (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare : (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare : (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Fréquence des effets indésirables du sémaglutide oral
Classe de systèmes d'organes MedDRA | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire | Hypersensibilitéc | | Réaction anaphylactique | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypoglycémie en cas d'utilisation avec de l'insuline ou un sulfamide hypoglycémianta | Hypoglycémie en cas d'utilisation avec d'autres antidiabétiques orauxa Diminution de l'appétit | | |
Affections du système nerveux | Vertiges Dysesthésiee Maux de tête | Dysgueusie | | |
Affections oculaires | Complications de la rétinopathie diabétiqueb | | | Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) |
Affections cardiaques | | Augmentation de la fréquence cardiaque | | |
Affections gastro-intestinales | Nausées Diarrhées | Vomissements Douleur abdominale Distension abdominale Constipation Dyspepsie Gastrite Reflux gastro-œsophagien Flatulence | Éructation Retard de la vidange gastrique | Pancréatite aiguë | Occlusion intestinaled,f |
Affections hépatobiliaires | | | Lithiase biliaire | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | Fatigue | | |
Investigations | | Lipase augmentée Amylase augmentée | Perte de poids | |

a) Hypoglycémie définie comme une glycémie < 3,0 mmol/l ou < 54 mg/dl.
b) Les complications de la rétinopathie diabétique comprennent : photo-coagulation rétinienne, traitement par des médicaments intravitréens, hémorragie intravitréenne et cécité diabétique (peu fréquent). La fréquence est basée sur l'essai d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire conduit sur le sémaglutide sous-cutané, mais on ne peut exclure que le risque de complications de la rétinopathie diabétique identifié s'applique également à Rybelsus.
c) Terme groupé couvrant également les effets indésirables liés à l'hypersensibilité tels que les éruptions cutanées et l'urticaire.
d) D'après les rapports post-commercialisation.
e) La fréquence est basée sur les résultats de l'essai PIONEER PLUS pour les dosages de à 25 mg et 50 mg. Veuillez-vous référer à la rubrique " Dysesthésie " ci-dessous pour plus d'informations. Il n'a pas été observé d'augmentation des événements de dysesthésie avec Rybelsus® 3 mg, 7 mg et 14 mg (bioéquivalents respectivement à 1,5 mg, 4 mg et 9 mg) dans les essais de phase 3a ; cependant, des cas ont été rapportés en post-commercialisation.
f) Terme regroupant les PT (Preferred Terms) " occlusion intestinale ", " iléus ", " occlusion de l'intestin grêle ".

Description de certains effets indésirables
Hypoglycémie
Les hypoglycémies sévères ont principalement été observées lorsque le sémaglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant (< 0,1 % des patients ; < 0,001 événement/patient-année) ou à l'insuline (1,1 % des patients ; 0,013 événement/patient-année). Peu d'épisodes d'hypoglycémie (0,1 % des patients ; 0,001 événement/patient-année) ont été observés lors de l'administration du sémaglutide en association à des antidiabétiques oraux autres que les sulfamides hypoglycémiants.

Réactions indésirables gastro-intestinales
Des nausées sont survenues chez 15 % des patients, des diarrhées chez 10 % et des vomissements chez 7 % des patients lorsqu'ils étaient traités avec du sémaglutide. La plupart de ces événements étaient d'intensité légère à modérée et de courte durée. Les événements ont entraîné un arrêt du traitement chez 4 % des sujets. Les événements étaient plus fréquemment rapportés pendant les premiers mois de traitement.
Dans PIONEER PLUS, lors du traitement par sémaglutide 25 mg et 50 mg, des nausées sont survenues respectivement chez 27 % et 27 % des patients, des diarrhées chez 13 % et 14 % des patients et des vomissements chez 17 % et 18 % des patients. Ces événements ont entraîné un arrêt du traitement chez respectivement 6 % et 8 % des patients.
La plupart de ces événements étaient de sévérité légère à modérée et de courte durée. Les événements étaient plus fréquemment rapportés lors de l'augmentation de dose pendant les premiers mois de traitement.
Les patients atteints de gastroparésie peuvent présenter des effets gastro-intestinaux plus graves ou plus sévères lorsqu'ils sont traités par le sémaglutide.

Des cas de pancréatites aiguës confirmées par adjudication ont été rapportés dans les essais cliniques de phase 3a pour le sémaglutide (< 0,1 %) et le comparateur (0,2 %). Dans l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires PIONEER 6, la fréquence des pancréatites aiguës confirmées par adjudication était de 0,1 % pour le sémaglutide et de 0,2 % pour le placebo (voir rubrique 4.4). Dans l'essai de phase 3b d'évaluation des résultats cardiovasculaires SOUL, la fréquence des pancréatites aiguës confirmées par adjudication était de 0,4 % pour le sémaglutide et de 0,4 % pour le placebo.

Complications liées à la rétinopathie diabétique
Un essai clinique sur 2 ans du sémaglutide sous-cutané a étudié 3 297 patients diabétiques de type 2, avec un risque cardiovasculaire élevé, un diabète ancien et un contrôle glycémique insatisfaisant. Lors de cet essai, des événements de complications de la rétinopathie diabétique confirmés par adjudication, sont survenus chez plus de patients traités avec sémaglutide sous-cutané (3,0 %) comparé à ceux sous placebo (1,8 %). Cela a été observé chez des patients insulino-traités avec une rétinopathie diabétique connue. La différence entre les traitements est apparue rapidement et a persisté tout au long de l'essai. L'évaluation systématique des complications de la rétinopathie diabétique n'a été réalisée que dans l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires avec le sémaglutide sous-cutané. Lors d'essais cliniques avec Rybelsus d'une durée allant jusqu'à 18 mois et portant sur 6 352 patients diabétiques de type 2, les événements indésirables liés à la rétinopathie diabétique ont été rapportés dans des proportions similaires chez des patients traités par sémaglutide (4,2 %) et par les comparateurs (3,8 %).

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
Les résultats de plusieurs grandes études épidémiologiques suggèrent que l'exposition au sémaglutide chez les adultes diabétiques de type 2 est associée à une augmentation d'environ deux fois du risque relatif de développer une NOIAN ce qui correspond à environ un cas supplémentaire pour 10 000 patients-années de traitement.

Immunogénicité
Compte tenu des propriétés immunogènes potentielles des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par le sémaglutide peuvent développer des anticorps. La proportion de sujets testés positifs aux anticorps anti-sémaglutide à tout moment après l'inclusion était faible (0,5 %) et aucun sujet ne présentait d'anticorps neutralisants anti-sémaglutide ni d'anticorps anti-sémaglutide avec un effet neutralisant sur le GLP-1 endogène à la fin de l'essai.

Augmentation de la fréquence cardiaque
Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée avec les agonistes des récepteurs du GLP-1. Dans les essais de phase 3a, des augmentations moyennes de 0 à 4 battements par minute (bpm) par rapport à une valeur initiale de 69 à 76 bpm ont été observées chez les patients traités avec Rybelsus.

Dysesthésie
Des événements liés à une altération de la sensation cutanée tels qu'une paresthésie, des douleurs cutanées, une sensibilité de la peau, une dysesthésie et une sensation de brûlure cutanée ont été rapportées chez respectivement 2,1 % et 5,2 % des patients traités par sémaglutide oral 25 mg et 50 mg. Les événements étaient de sévérité légère à modérée et la plupart des patients se sont rétablis lors de la poursuite du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par le sémaglutide. Grossesse Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe des données limitées sur l'utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte. Le sémaglutide ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par sémaglutide doit être interrompu. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2). Allaitement Aucune concentration mesurable de sémaglutide n'a été trouvée dans le lait maternel des femmes qui allaitent. Le salcaprozate de sodium était présent dans le lait maternel et certains de ses métabolites ont été excrétés dans le lait maternel à de faible concentrations. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, Rybelsus ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Fertilité L'effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation de la durée de l'œstrus et une légère réduction du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel (voir rubrique 5.3).

4.2 Posologie et mode d'administration Posologie La dose initiale de sémaglutide est de 1,5 mg une fois par jour pendant un mois. Après un mois de traitement, la dose devra être augmentée à une dose d'entretien de 4 mg une fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée au palier supérieur après au moins un mois de traitement à la dose actuelle. La dose d'entretien quotidienne unique recommandée est de 4 mg, 9 mg, 25 mg et 50 mg. La dose quotidienne unique maximum recommandée de sémaglutide est de 50 mg. Rybelsus doit toujours être utilisé à raison d'un comprimé par jour. Ne pas prendre plus d'un comprimé par jour pour obtenir l'effet d'une dose plus importante. Transition entre l'administration orale et sous-cutanée L'effet du passage du sémaglutide oral à sous cutané n'est pas facilement prévisible car le sémaglutide oral présente une variabilité pharmacocinétique en termes d'absorption plus importante que celle du sémaglutide sous cutané. Les patients traités par 0,5 mg de sémaglutide sous cutané une fois par semaine peuvent effectuer la transition vers le sémaglutide oral 4 mg ou 9 mg une fois par jour. Les patients traités par 1 mg de sémaglutide sous cutané une fois par semaine peuvent effectuer la transition vers le sémaglutide oral 9 mg ou 25 mg une fois par jour. Les patients traités par 2 mg de sémaglutide sous cutané une fois par semaine peuvent effectuer la transition vers le sémaglutide oral 25 mg ou 50 mg une fois par jour. Les patients peuvent débuter le sémaglutide oral (Rybelsus) une semaine après leur dernière dose de sémaglutide sous cutané. Lorsque le sémaglutide est utilisé en association à la metformine et/ou à un inhibiteur du co�transporteur de sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) ou à la thiazolidinedione, le traitement par metformine et/ou iSGLT2 ou thiazolidinedione peut être poursuivi à la même dose. Lorsque le sémaglutide est utilisé en association à un traitement par sulfamide hypoglycémiant ou par insuline, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline pourra être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.8). Il n'est pas nécessaire de réaliser une auto-surveillance glycémique pour ajuster la dose du sémaglutide. Une autosurveillance glycémique est nécessaire afin d'ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant et de l'insuline, particulièrement au moment de l'instauration par le sémaglutide et de la réduction de la dose d'insuline. Il est recommandé que cette diminution d'insuline soit réalisée de manière progressive. Oubli de dose Si une dose est oubliée, elle ne doit pas être prise, et la dose suivante doit être prise le lendemain. Sujets âgés Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge. Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'expérience relative à l'utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal est limitée. Il convient d'être prudent lors du traitement de ces patients avec le sémaglutide oral (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'expérience relative à l'utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée. Il convient d'être prudent lors du traitement de ces patients avec le sémaglutide (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de Rybelsus chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Rybelsus est un comprimé pour administration par voie orale une fois par jour. – Ce médicament doit être pris à jeun après une période de jeûne recommandée d'au moins 8 heures (voir rubrique 5.2). – Il doit être avalé entier avec une gorgée d'eau (jusqu'à un demi-verre d'eau équivalent à 120 ml). Les comprimés ne doivent pas être divisés, écrasés ni mâchés, car l'impact sur l'absorption du sémaglutide est inconnu. – Les patients doivent attendre au moins 30 minutes avant de manger, de boire ou de prendre d'autres médicaments. Si le délai est inférieur à 30 minutes, l'absorption de sémaglutide est diminuée (voir rubriques 4.5 et 5.2).